Un photoswitch ciblé sur la membrane restaure le traitement physiologique de la rétine dans la rétine dégénérée

Abstract

L'absence de thérapies efficaces pour la restauration de la vue dans la rétinite pigmentaire et la dégénérescence maculaire a poussé la communauté scientifique à mettre au point des stratégies thérapeutiques pour remplacer les photorécepteurs morts, y compris l'optogénétique et les prothèses rétiniennes. Cependant, la restauration visuelle qui en résulte est médiocre, principalement en raison de l'activation massive des neurones rétiniens provoquée par la lumière, indépendamment de la ségrégation physiologique de l'information visuelle dans les canaux ON et OFF responsables de la sensibilité aux contrastes et de la résolution spatiale. Nous montrons ici qu'un photoswitch membranaire récemment caractérisé, Ziapin2, qui s'intercale dans la membrane neuronale et module de façon bidirectionnelle sa capacité et son excitabilité, est capable de rétablir, dans des rétines dégénérées, la complexité des réponses physiologiques aux stimuli lumineux qui sont mises en œuvre par une rétine saine. Nous avons testé les effets ex vivo de Ziapin2 sur des explants rétiniens aveugles de souris rd10 et de rats RCS, deux modèles génétiques distincts de dégénérescence des photorécepteurs, en enregistrant les réponses provoquées par la lumière des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR) à l'aide d'un patch-clamp et de réseaux multiélectrodes à haute densité.

Grâce à son double effet sur l'excitabilité intrinsèque, Ziapin2 a rétabli des réponses ON, OFF et ON-OFF rapides et lentes dans les CGR évoquées par des stimuli en plein champ ou à motifs, accompagnées de la réactivation des conductances excitatrices et inhibitrices qui touchent les CGR. La dissection pharmacologique du traitement rétinien a révélé que les effets de Ziapin2 dépendant de la lumière se produisaient au niveau des cellules bipolaires, suivis d'une réactivation du calcul de la lumière dans l'ensemble du réseau rétinien.Testée in vivo, une injection intravitréenne unique de Ziapin2 chez des souris rd10 de 6 mois, totalement aveugles, a rétabli le comportement induit par la lumière et les réflexes optomoteurs, avec une activation concomitante des populations de CGR similaire à celle des animaux voyants. Ces résultats indiquent que Ziapin2 est une molécule prometteuse pour rétablir les réponses visuelles physiologiques à des stades avancés de la dégénérescence rétinienne, quelle que soit la mutation à l'origine de la cécité dégénérative.