Modélisation de maladies cérébrales rares chez le poisson-zèbre : la génomique fonctionnelle in vivo pour aider aux décisions cliniques et démêler les voies médicamenteuses

Résumé de l'intervention

Bien que les technologies révolutionnaires de séquençage de nouvelle génération (NGS) soient de plus en plus abordables et réalisables, de nombreux patients atteints de maladies rares restent « invisibles », sans diagnostic clair ni remède. Pour résoudre cet énorme fardeau, priorité des politiques de santé de l'UE, la vitesse et la précision pour l'identification des variants pathogènes probables dans le génome humain doivent être assorties d'approches de génomique fonctionnelle validées dans des organismes modèles valides afin de disséquer l'impact réel des variants sur le développement de l'organisme entier et de fournir une corrélation génotype-phénotype. De tels pipelines de recherche in vivo peuvent stimuler la stratification des patients, aider à la décision clinique et générer des outils pour la recherche de mécanismes à toutes les échelles (de la molécule à l'organisme entier) en vue de l'identification précoce de cibles pathologiques. Ils offrent également une occasion unique de découvrir les fonctions des gènes, les voies et les processus de développement.

Dans son exposé, Antonella Lauri présente les objectifs globaux et les outils de son pipeline de génomique fonctionnelle récemment établi pour lutter contre les encéphalopathies rares et ultra-rares en utilisant le poisson-zèbre comme organisme modèle et comment il s'intègre dans une vaste recherche clinique et multi-approches. Elle partage des résultats obtenus au cours des 2 dernières années par la manipulation de gènes, les systèmes rapporteurs et la caractérisation morpho-fonctionnelle chez les poissons qui ont permis de découvrir de nouvelles maladies-gènes et de valider fonctionnellement des mutations candidates affectant l'homéostasie des organites et provoquant des malformations du développement cortical (MCD) qui sont maintenant diagnosticables. Elle abordera également les efforts récents pour modéliser une maladie progressive rare du motoneurone (MND) affectant la dynamique du cytosquelette, pour cartographier les premiers signes de la maladie et pour obtenir des informations mécanistes adressables pour les futures évaluations de traitement.

À propos d'Antonella Lauri

Antonella Lauri est chercheuse principale à l'hôpital pour enfants Bambino Gesù (Rome, Italie). Ses travaux actuels intègrent la modélisation génétique in vivo de maladies pédiatriques actuellement mal diagnostiquées et l'analyse à plusieurs niveaux de la caractérisation subcellulaire à la caractérisation comportementale chez le poisson zèbre, avec un accent particulier sur les événements de développement précoces et les signes de maladie. L'objectif principal de son activité de recherche chez le poisson zèbre est d'offrir une plate-forme basée sur l'organisme dans les milieux cliniques pour i) accélérer la validation fonctionnelle de variants pathogènes candidats de patients non diagnostiqués atteints de troubles neurodéveloppementaux et ii) générer des ressources pour étudier les mécanismes pathologiques inconnus sous-jacents aux malformations cérébrales et aux maladies neurodégénératives précoces. Ceux-ci seront nécessaires pour inspirer des thérapies ciblées.
Antonella a obtenu son doctorat en 2013 en étudiant la génétique comparée, le plan corporel et l'évolution du système nerveux à l'EMBL (Heidelberg, Allemagne). Fascinée par les possibilités offertes par les systèmes de modèles aquatiques pour les questions fondamentales et translationnelles et les technologies d'imagerie émergentes, elle a été inscrite au programme postdoctoral Helmholtz Munich pour les scientifiques talentueux en début de carrière (Allemagne) et a fait équipe avec des physiciens et des ingénieurs pour établir des pipelines pour examiner les capacités cognitives chez les poissons téléostéens et l'activité cérébrale chez les poissons-zèbres. En 2019, elle a reçu une bourse Marie Skłodowska-Curie avec le sceau d'excellence pour transférer et appliquer des technologies basées sur le poisson-zèbre afin de faire progresser la recherche translationnelle sur les maladies rares à l'hôpital pour enfants Bambino Gesù.