Identification du gène UBAP1L comme étant associé aux dystrophies rétiniennes génétiques
Les dystrophies rétiniennes d’origine génétique (DRG) représentent un ensemble de pathologies hétérogènes sur le plan génétique pouvant conduire à la cécité avec des options thérapeutiques qui restent limitées. À l’Institut de la Vision à Paris, Christina Zeitz et Isabelle Audo ont identifié un nouveau défaut génétique associé aux DRG chez des patients provenant d’une cohorte de plus de 4000 sujets suivis principalement au centre de maladies rares RefeRet de l’Hôpital national des 15-20. Ce travail fait l’objet d’une publication dans la revue Genetics in Medicine.
Méthodologie
Les chercheurs ont utilisé diverses techniques de séquençage, incluant le séquençage de nouvelle génération et le séquençage Sanger, pour analyser le génome de ces cas de DRG. L’utilisation de deux modèles, l’un provenant de cellules souches pluripotentes induites d’un patient dérivées en organoïdes rétiniens et en cellules d’épithélium pigmentaire, l’autre issus de poissons-zèbres développés par Filippo Del Bene à l’Institut de la Vision, a permis d’effectuer des analyses d'expression et de valider le rôle de ce nouveau gène de DRG dans la rétine.
UBAP1L, UBAP1 et ubiquitine
La découverte essentielle de cette étude concerne l’identification de mutations sur un gène, UBAP1L à l’origine d’une DRG chez quatre patients d’origine tunisienne. Ce gène code pour une protéine similaire à la protéine UBAP1, associée à une petite molécule appelée ubiquitine. L'ubiquitine est impliquée dans l’élimination de protéines anormales et est essentielle pour le fonctionnement de la cellule.
UBAP1L jouerait un rôle important dans la rétine avec une expression spécifique dans les cellules sensibles à la lumière, les photorécepteurs, entrainant une dégénérescence de ceux-ci en cas de mutations. Les chercheurs ont étudié l’impact des mutations sur la fonction de la protéine par modélisation en 3D à l’aide de programmes bio-informatiques, et par l’utilisation des cellules d’organoïdes rétiniens et d'épithélium pigmentaire. Les chercheurs vont maintenant poursuivre ces études sur les deux modèles développés, cellules souches pluripotentes et poisson zèbre, afin de mieux élucider les voies moléculaires associées à UBAP1L dans la rétine.
Conclusion
En conclusion, cette recherche met en lumière le rôle d’un nouveau gène, UBAP1L, dont les mutations représentent une cause potentielle de DRG. L’étude de ce gène dans d’autres cohortes permettra de déterminer la prévalence du défaut génétique et la répartition géographique de ceux-ci. Ces découvertes génétiques contribuent à une meilleure compréhension des pathologies complexes que sont les dystrophies rétiniennes d’origine génétique et à terme, à en améliorer la prise en charge.
Christina Zeitz et al.Variants in UBAP1L lead to autosomal recessive rod-cone and cone-rod dystrophy, Genetics in Medicine, 2024